製藥

臨床研究

甘擾素刺激免疫系統的能力,在過去幾十年來已經被認可,並且α幹擾素(全身注射高劑量)於1984年,首次被FDA批准用於治療毛細胞白血病。此外,高劑量α幹擾素注射劑亦被用於治療乙型肝炎和丙型肝炎。在細胞培養、動物研究、和人體臨床試驗中,α幹擾素已被證實具有抗病毒和抗增殖作用。幹擾素應用在人體中的主要問題,是使用高劑量時產生的副作用。

研究人員曾嘗試以許多創造性的方式解決副作用的問題。聚乙二醇化的α幹擾素,雖然更穩定、半衰期延長、且能減少注射頻率,但卻不能解決嚴重副作用的問題。最近,一種新型的定點聚乙二醇化α-2b幹擾素(ropeginterferon alpha-2b), 被發現在治療真性紅細胞增多症中,能誘發高反應率,且其毒性低於以前版本的聚乙二醇化α幹擾素(Gisslinger 2018)。即使是這種“低毒性” 的新幹擾素,仍會導致88%的患者出現藥物不良反應,導致20%的患者因嚴重的副作用而選擇停止用藥。該研究中記錄到,定點聚乙二醇化α-2b幹擾素引起330例藥物相關不良反應,包括關節疼痛、頭痛、腹瀉、類似流感症狀、噁心、肌肉疼痛、出汗增多、脫髮、白細胞減少、和血小板減少症。一些實驗室正在試驗α幹擾素基因治療,希望能刺激癌症患者的免疫系統(Escobar 2018)。理論上,單核細胞介導的α幹擾素,可通過以遞送較低生理劑量的幹擾素,而具有抗腫瘤作用。然而,基因治療技術並非沒有自身的挑戰,並且距離人體臨床試驗還有很長的路要走。另一種策略是使用小分子、病毒、或化學物質,與體內幹擾素產量最大的漿細胞樣樹突狀細胞(plasmacytoid dendritic cells,pDC)上受體結合,以刺激內源性幹擾素的產生。這些努力雖已取得了不同程度的成功,但是病毒和癌症以下調pDC上的受體或分泌能干擾天然干擾素產生的病毒干擾素調節蛋白,而逃過免疫系統的偵測。

ABI製造的低劑量口服α幹擾素錠劑,可以解決上述所有問題。此錠劑沒有毒性,因為劑量非常低,實際上消除了不良反應。 ABI低劑量錠劑功效的秘訣,在能夠在幾分鐘內,局部作用於口腔粘膜,因而不需要全身性高劑量。口腔和鼻咽粘膜中的作用,通過數百種干擾素刺激基因全身誘導的證實,具有全身性信號傳導的骨牌作用。以腦心肌炎病毒感染瑞士小鼠之前,實驗組每天一次、持續四天給予口服小鼠α幹擾素,比對照組能顯著增加小鼠的存活率和存活時間。 (Schellekens 2001)此外,在每天給予兩次口服α幹擾素情況下,DBA / 2小鼠被20,000 LD50 佛雲德白血病細胞(Friend Leukemia)攻擊後,仍有50%的存活率;被L1210淋巴瘤或EL4腫瘤細胞攻擊後,甚至有更高的存活率(Tovey 1999)。 ABI的低劑量口服α幹擾素,已經在許多人體臨床試驗中,真對多種疾病進行研究。迄今為止,每項臨床試驗中都強調了它的安全性,其療效已在許多疾病中得到證實。

ABI以不同劑量(15-150 IU QID)的口服α幹擾素,針對治療普通感冒進行了5項試驗,與對照組比較,結果顯示大多數感冒症狀均得到改善。服用ABI低劑量α幹擾素錠劑的患者,喉嚨痛,鼻漏和不適症狀明顯減輕。一項關於流感的試驗顯示,在老年男性受試者中,服用α幹擾素錠劑者,類似流感症狀顯著降低。在感冒和流感試驗中確立臨床意義具有挑戰性,因為症狀是主觀的。 ABI還參與了三大洲的乙型肝炎研究。在波蘭的兩項為期10個月的研究中,服用口服α幹擾素(25-200 IU QID)的試驗組,超過一半的受試者產生了從HBeAg +到HBeAg-的血清轉換;另一項測試HBV DNA的研究中,100%的應答者 (responders) 是HBV DNA陰性,表明這些受試者將來不會復發,就像許多肝炎治療一樣。 ABI的口服α幹擾素也在丙型肝炎中進行了研究,與對照組相比,給予α幹擾素的大多數受試者之麩丙酮酸轉胺脢(ALT,肝損傷的指數),皆有臨床顯著意義的降低。另一項試驗,檢測口服α幹擾素對患有各種肝病的受試者之ALT水準的影響,超過80%受試者的ALT檢測值獲得改善,其中幾乎一半減少至正常水準,表示肝臟恢復健康。在一個結直腸癌的試驗中,2/3接受低劑量口服α幹擾素作為輔助治療的受試者(所有受試者均接受化療),均有所改善,其中1/3接受α幹擾素輔助治療組中的受試者,獲得完全癌症緩解。

在一項研究口服α幹擾素對特發性肺纖維化影響的小型試驗中,2/3受試者的疾病達到穩定階段,且超過80%可評估受試者的慢性咳嗽和生活品質獲得改善。另一項小型試驗顯示,低劑量的口服α幹擾素,減少了大多數真性紅細胞增多症患者的靜脈切開術之需求。最後,ABI參與了許多HIV試驗,口服α幹擾素的主要顯著作用,是增加CD4 + T細胞的數量。干擾素刺激免疫系統的能力長期受到重視,近年來隨著對腫瘤發生和癌症治療理解的進步,干擾素作為癌症免疫治療的輔助劑,已成為人們關注的焦點。 Boutsikou等人(2017),檢查了一組接受PD-1 / PDL-1阻滯治療的非小細胞型肺癌患者,發現那些幹擾素、腫瘤壞死因子(TNF、tumor necrosis factor)、和介白素(IL、interleukin)水準較高的患者,在3個月時改善了治療反應,並提高了生存率。其中的挑戰,是在於將干擾素傳送至腫瘤,而不會引起無法忍受的不良反應。 Escobar等人正在試驗基因治療的干擾素輸送;Stone等人正在試驗腫瘤微環境中,表觀遺傳干擾素的上調。但這兩種技術,目前僅在細胞系株和小鼠模型中進行測試。

ABI的低劑量口服α幹擾素錠劑,是理想的癌症治療佐劑,因它以低劑量作用在口腔粘膜中,引發全身性的免疫作用,從而消除不良反應。ABI正在積極尋求與其他研究人員、醫生、和公司的合作,以低劑量口服α幹擾素,與PD-1阻斷、CART或其他免疫療法、造血幹細胞移植、以及化療組合成合併療法,來提高癌症治療的療效。ABI的低劑量口服α幹擾素,已被證明可以逆轉化療的一種危險不良反應- 血小板減少症。ABI計畫在血小板減少症、肝炎、和流感等疾病,進行更後期的臨床試驗方面取得進展。

Go to top